目次

第1章 タンパク質は特定の構造に折り畳まるポリマーである

  1.1 タンパク質は細胞の機能を実現する機械である

  1.2 タンパク質には配列-構造-機能という関係がある

  1.3 アミノ酸はタンパク質の繰り返し単位である

  1.4 天然状態のタンパク質はコンパクトで明確な3次元構造をもつ

  1.5 タンパク質には階層構造がある

  1.6 膜環境内で安定して機能するタンパク質

  1.7 線維状の構造をもつタンパク質

  1.8 天然状態のタンパク質は構造のアンサンブル

  1.9 まとめ

第2章 タンパク質は細胞の機能を果たす

  2.1 タンパク質は細胞内で多くの活動を担っている

  2.2 タンパク質の機能は,その構造とダイナミクスにコードされている

  2.3 タンパク質の誕生

  2.4 生命のために働くタンパク質

  2.5 健康なタンパク質,病気のタンパク質,死ぬタンパク質

  2.6 まとめ

第3章 タンパク質は安定な平衡配置をとる

  3.1 天然状態と変性状態はともにタンパク質の安定状態である

  3.2 統計力学はタンパク質の安定性を記述するための言語である

  3.3 二状態の熱力学を用いたシンプルなタンパク質変性

  3.4 タンパク質は酸性または塩基性の溶液中で変性しやすい

  3.5 変性状態は構造の分布をなしている

  3.6 まとめ

  付録3A タンパク質における解離定数の典型的な値

第4章 タンパク質への結合が生物学的な作用につながる

  4.1 イントロダクション

  4.2 結合は結合多項式によってモデル化できる

  4.3 アロステリーでは,結合は構造変化と協同して起こる

  4.4 阻害剤と活性化剤は他の結合作用を調整できる

  4.5 協同的な結合は調節,シグナル伝達,およびエネルギー変換の鍵である

  4.6 ブラウン運動ラチェットは協同の結合イベントによって指向性のある運動を生み出す

  4.7 まとめ

  付録4A タンパク質における解離定数の典型的な値

第5章 タンパク質折り畳み(フォールディング)と凝集は協同的に起こる転移である

  5.1 タンパク質は構造や性質において鋭い遷移を示す

  5.2 タンパク質やペプチドは協同的なヘリックス-コイル転移を示す

  5.3 タンパク質の折り畳みにおける協同性は,二次構造および三次構造の相互作用から生じる

  5.4 タンパク質は,協同的に作用し合って凝集していき,凝集体,線維,そして結晶を形成していく

  5.5 まとめ

  付録5A 進んだヘリックス-コイルの理論

  付録5B アミロイド凝集の理論

第6章 タンパク質折り畳みの速度論についての原理

  6.1 レヴィンタールのパラドックスによって,タンパク質折り畳みの機構に関する探索が始まった

  6.2 折り畳み速度の実験は質量作用モデルによってモデル化できる

  6.3 レートを測ることでタンパク質折り畳みの経路に関する洞察が得られる

  6.4 どのようにタンパク質は早く折り畳まれるのか?ファネル状のエネルギーランドスケープの上でタンパク質は折り畳まれる

  6.5 異なるタンパク質は非常に異なる折り畳みレートで折り畳まれる

  6.6 まとめ

  付録6A マスター方程式はダイナミクスを記述する

  付録6B Zwanzig-Szabo-Bagchiモデルはどのようにファネルが折り畳みを加速するか説明できる

  付録6C タンパク質の折り畳みファネルは凸凹している:スピングラス模型

第7章 タンパク質は進化する

  7.1 タンパク質は進化の過程を通じて変化する

  7.2 多くの異なる配列が同じ天然状態に折り畳まれる

  7.3 進化は抽象的な概念ではなく,現実であり,いま起こっている

  7.4 まとめ

第8章 バイオインフォマティクス:タンパク質配列からの洞察

  8.1 アミノ酸配列を比較することで,タンパク質の構造や機能に関する洞察が得られる

  8.2 配列の間の関連性をどのように定めるか?

  8.3 配列を比較するには,まず適切なアラインメント(整列)から始めなければならない

  8.4 どのように進化系統樹は作られるか?

  8.5 進化の過程で保存されるアミノ酸も変化するアミノ酸もある

  8.6 まとめ

  付録8A BLASTの実行例

  付録8B 残基置換のマルコフ状態モデルを使って進化率を計算する

第9章 タンパク質の幾何学とエネルギー

  9.1 原子座標によってタンパク質の構造を表現できる

  9.2 タンパク質の物理をコンピュータ上でシミュレートするためには原子間相互作用エネルギーのモデルが必要となる

  9.3 まとめ

  付録9A どのように内部座標からデカルト座標を計算するか

  付録9B どのように2つの構造を最適に重ね合わせるか

  付録9C ポワソン-ボルツマン方程式によって静電相互作用が扱われる

第10章 分子動力学シミュレーションと構造サンプリング

  10.1 エネルギー最小化法によってエネルギーの低い状態を見つけることができる

  10.2 分子動力学シミュレーションはニュートンの運動方程式を繰り返しコンピュータで解く

  10.3 メトロポリス・モンテカルロシミュレーション法は,構造をサンプリングする確率的手法である

  10.4 別の原理を使ってサンプリングの計算をより効率化できる

  10.5 まとめ

  付録10A ベルレ法と蛙飛び法によってMD軌道を生成できる

  付録10B MDシミュレーションでは周期境界条件が使われる

  付録10C いくつかの強化されたサンプリング手法について

第11章 アミノ酸配列からタンパク質の構造を予測する

  11.1 タンパク質の天然構造を計算可能な場合がある

  11.2 ホモロジーモデリングは構造予測の主なツールである

  11.3 統計ポテンシャルはタンパク質の天然構造を選び出すための「エネルギー的な」スコア関数である

  11.4 他の計算ツールも天然構造を予測するのに役立つ

  11.5 CASP:コミュニティ全体のイベントで構造予測の方法を評価する

  11.6 原子レベルの物理モデルによって小さなタンパク質の構造なら予測可能である

  11.7 タンパク質の複合体,マルチマー,およびアセンブリの構造を予測する方法も存在する

  11.8 まとめ

  付録11A Miyazawa-Jerniganの接触ポテンシャル行列

第12章 タンパク質の動きから生物の作用が生まれる

  12.1 天然タンパク質は相関した動きをする

  12.2 弾性ネットワークモデルはビーズとバネを使ってタンパク質の運動を表す

  12.3 実験で見出されるタンパク質の動きはGNMによって予言できる

  12.4 タンパク質の動きは作用のメカニズムと関係する

  12.5 タンパク質の集合体も弾性ネットワークモデルで理解できる

  12.6 まとめ

  付録12A 隣接行列を使って弾性自由エネルギーをどのように表すか

  付録12B 隣接行列Γはどのように局所的な密度と関係しているか

  付録12C GNMモードをどのように決めるのか?

第13章 ドラッグディスカバリー(薬剤発見)のための分子モデリング

  13.1 薬剤はしばしばタンパク質に結合することにより作用する

  13.2 製薬発見は,いくつかの段階を経たパイプラインプロセスである

  13.3 薬物の設計には,複数の特性の最適化が必要である

  13.4 リガンドベースの手法では既知のリガンドを用いて新たなものを設計する

  13.5 ターゲットベースの発見は,ターゲットタンパク質の構造を利用して薬剤を設計する

  13.6 主要な薬剤のクラスに生物製剤がある

  13.7 薬剤発見における挑戦と最近の発展

  13.8 まとめ

付録1章 ニューラルネットワークによるタンパク質構造予測:AlphaFold 2

  1.1 大量の配列データを用いると共進化をより正確に捉えることができる

  1.2 教師あり学習を用いると共進化をより正確に捉えることができる

  1.3 AlphaFold 1:共進化情報はコンタクトだけでなく距離情報までも含む

  1.4 AlphaFold 2:共進化情報からタンパク質構造の直接生成へ

  1.5 AlphaFold 2以後の発展

付録2章 クライオ電子顕微鏡による構造解析

  2.1 クライオ電子顕微鏡による構造解析の測定手順

  2.2 Cryo‐EM像の単粒子解析

  2.3 代表的な単粒子解析ソフトウェア

  2.4 Cryo‐EMデータ解析の新たな展開

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